我们上一篇说到汉武帝为了联络大月氏东西夹击匈奴，因而招募能够胜任这一使命的人。汉中人张骞以郎的身份应募，于武帝建元二年（公元前139年）率领百余人自陇西出发，觅途前往大月氏国。
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张骞一行在前往西域的途中很快就被匈奴捕获，并被押送到漠北的单于庭。张骞在那里被扣留了十多年，期间为了让张骞投降匈奴，还给他配了匈奴女人为妻。但是张骞始终不忘自己的使命，一边放羊一边学胡语，还熟记地理，时刻为逃跑做准备。在被扣留了10年之后（公元前129年）终于找机会逃离了匈奴，继续出发未知的前路。但这时大月氏人已经被乌孙逐出伊犁河、楚河流域，西迁至阿姆河（今巴基斯坦阿富汗一带）。为了不辱使命，张骞穿越阿尔泰山，沿额尔齐斯河西行，经巴尔喀什湖北岸南下，来到费尔干纳盆地。当时统治费尔干纳盆地的是大宛国。张骞见到了大宛王，说明来意，大宛王派出向导翻译送张骞到康居的属土索格底亚那（在泽拉夫善河流域，康居本土在锡尔河北岸），再从那里到达大月氏。
张骞出使西域图 莫高窟第323窟 初唐（图片自敦煌研究院）
张骞到达大月氏国的时候，大月氏已经征服了阿姆河流域的大夏国，设王庭于阿姆河北，统治着跨有阿姆河两岸的原大夏领土。由于阿姆河流域土地肥沃，大月氏人安居乐业，不再考虑向匈奴复仇之事，张骞在大月氏国逗留了一年多，终于没有使大月氏人答应与汉结盟，共同打击匈奴。
张骞在大约公元前128年底踏上归途。他打算取道喀喇昆仑、昆仑和阿尔金山北麓，自罗布泊西南的楼兰，北上西北的姑师（今交河故城），穿越羌人居地回到长安，但在途中又被匈奴人拘捕。这一次被扣留了一年多，乘着军臣单于去世时发生的混乱才得以逃脱。
张骞第一次出使西域历时13年，虽然没有达到与大月氏结成同盟的政治目的，却深入了解了有关西域的政治、经济、文化、地理、风俗等。亲临的国家是大宛、大月氏、大夏和康居，传闻的国家是乌孙、奄蔡、安息、条支、黎轩和身毒。以上十国，张骞在归国后向武帝的报告中有详略不等的描述。
不久，汉武帝命张骞以校尉军衔跟随卫青出击漠北，张骞利用他熟悉匈奴军队特点、具有沙漠行军经验和丰富地理知识的优势，为汉军做向导，指点行军路线和扎营布阵方案。司马迁在《史记》中写道张骞“知水草处，军得以不乏”，确保了战役的胜利。战后论功行赏，汉武帝封张骞为“博望侯”，“博望侯”是取其能广博瞻望的意思。
在张骞第一次出使西域的同时，汉武帝也对匈奴展开了一系列的军事行动。公元前133年在马邑策划了一场对匈奴的诱敌歼灭战，因消息泄露未能完成伏击；公元前127年卫青大败匈奴，控制了河南之地；公元前124年，发起漠南之战；公元前121年，匈奴在霍去病的打击之下产生分化，浑邪王降汉，河西走廊完全为汉朝控制；公元前119年，卫青、霍去病又分道出击匈奴，匈奴大败远遁，退至漠北。
在这样的形式下，张骞建议汉武帝，厚贿伊犁河、楚河流域的乌孙，招诱他们东归故地，再把公主嫁给乌孙王，汉与乌孙结为兄弟。张骞认为，乌孙一定会接受这样的安排，而如果接受，就等于切断了匈奴的右臂。汉武帝认为张骞这个主意不错，便于元鼎元年（公元前116年）派他率领一个三百多人的庞大使团出使乌孙。
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张骞到了乌孙，向乌孙王说明来意，不料这时的乌孙国家分裂，国王年老，诸大臣对汉朝缺乏了解，又害怕匈奴，没有人愿意返回故地。他又分别遣副使持节到了大宛、康居、月氏、大夏等国。第二年张骞归国时“与乌孙遣使数十人，马数十匹报谢，因令窥汉，知其广大”，“乌孙使既见汉人众富厚，归报其国，其国乃益重汉”。这可以说是乌孙走上与西汉结盟道路的开始。
汉使到达大夏国 莫高窟第323窟 初唐（图片自敦煌研究院）
